Eflornitina 37

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eflornitina Eflornitina (α-difluorometilornitina o DFMO) es una droga que se encuentra para ser eficaz en el tratamiento del hirsutismo facial [1] (crecimiento excesivo de pelo), así como en la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño). [2] crema de clorhidrato de eflornitina para la aplicación tópica es para las mujeres afectadas por el hirsutismo facial. Eflornitina para la inyección contra la enfermedad del sueño es fabricado por Sanofi Aventis y se vende bajo la marca Ornidyl en los EE. UU.. [3] Ambos son medicamentos recetados. Contenido Los usos médicos hirsutismo facial en las mujeres El hirsutismo afecta a entre el 5-15% de todas las mujeres a través de todos los orígenes étnicos. [5] En función de la definición y los datos subyacentes, las estimaciones indican que aproximadamente el 40% de las mujeres tienen algún grado de vello facial no deseado. [6] El hirsutismo es generalmente el resultado de una suprarrenal subyacente, de ovario, o desequilibrio endocrino centro. [7] El hirsutismo es un síntoma común que presenta en dermatología, endocrinología y ginecología clínicas, y uno que se considera que es la causa de mucha angustia psicológica y dificultad social. [8] hirsutismo facial a menudo conduce a la evitación de situaciones sociales y de los síntomas de ansiedad y depresión. [9] La crema tópica está indicado para el tratamiento del hirsutismo facial en las mujeres. [10] Es el único tratamiento recetado de uso local que retarda el crecimiento del vello facial. [11] Se aplica en una capa delgada dos veces al día, un mínimo de ocho horas entre aplicaciones. En los estudios clínicos con Vaniqa, el 81% por ciento de las mujeres mostraron una mejoría clínica después de doce meses de tratamiento. [12] Se observaron resultados positivos después de ocho semanas. [13] vaniqa tratamiento reduce significativamente la carga psicológica del hirsutismo facial. [9] Enfermedad del sueño La enfermedad del sueño se trata con pentamidina o suramina (dependiendo de la subespecie de parásito) entregados por inyección intramuscular en la primera fase de la enfermedad, y con melarsoprol y eflornitina en inyección intravenosa (50 mg / kg cada seis horas durante 14 días [7]) en la segunda fase de la enfermedad. [14] Efornithine se da comúnmente en combinación con nifurtimox. lo que reduce el tiempo de tratamiento de 7 días de infusiones eflornitina más 10 días o tabletas nifurtimox orales. [ 15 ] La eflornitina es también eficaz en combinación con otros fármacos, tales como el melarsoprol y nifurtimox. Un estudio de 2005 comparó la seguridad de la eflornitina sola al melarsoprol y eflornitina encontró a ser más eficaz y seguro en el tratamiento de la enfermedad del sueño de la segunda etapa. [16] Otro ensayo de control aleatorio en Uganda comparó la eficacia de diferentes combinaciones de estos fármacos y se encontró que la combinación de nifurtimox y eflornitina fue el régimen de la teoría de primera línea más prometedora. [17] En 2000, el costo para el régimen de 14 días fue de US $ 500; un precio que los países endémicos no pueden permitirse. [18] En un ensayo aleatorizado de control se llevó a cabo en el Congo, Costa de Marfil, la República Democrática del Congo y Uganda para determinar si un régimen intravenosa 7 días fue tan eficaz como el régimen estándar de 14 días para los nuevos casos y que recayeron . Los resultados mostraron que el régimen acortado fue eficaz en los casos de recaída, pero era inferior al régimen estándar para nuevos casos de la enfermedad. [18] resistencia tripanosoma Después de su introducción en el mercado en la década de 1980, la eflornitina ha sustituido por otra forma de tratamiento, el melarsoprol, como el medicamento de primera línea contra la tripanosomiasis africana humana debido a su reducida toxicidad para el huésped. [18] Trypanosoma brucei resistentes a la eflornitina se ha informado ya en la década de 1980. [18] El TbAAT6 gen, conservada en el genoma de los tripanosomas, se cree que es responsable para el transportador de transmembrana que trae eflornitina en la célula. [19] La pérdida de este gen debido a las mutaciones específicas causa resistencia a la eflornitina en varios tripanosomas. [20] Si la eflornitina se prescribe a un paciente con la tripanosomiasis africana humana causada por un tripanosoma que contiene un gen mutado TbAAT6 o ineficaz, entonces el medicamento será ineficaz frente a la enfermedad. Resistencia a la eflornitina se ha incrementado el uso de melarsoprol a pesar de su toxicidad, que se ha relacionado con la muerte de un 5% de los pacientes HAT receptor [18] quimio terapia preventiva Se ha observado que ODC exhibe alta actividad en las células tumorales, la promoción del crecimiento y la división celular, mientras que la ausencia de la actividad de ODC conduce al agotamiento de putrescina, causando el deterioro de ARN y la síntesis de ADN. Típicamente, los fármacos que inhiben el crecimiento celular se consideran candidatos para la terapia del cáncer, por lo que se creía eflornitina, naturalmente, que tienen utilidad potencial como un agente anti-cáncer. Mediante la inhibición de ODC, eflornitina inhibe el crecimiento celular y la división de las dos células cancerosos y no cancerosos. Sin embargo, varios estudios clínicos demostraron resultados menores. [21] Se encontró que la inhibición de ODC por eflornitina no mata las células en proliferación, haciendo eflornitina ineficaz como un agente quimioterapéutico. La inhibición de la formación de poliaminas por la actividad de ODC se puede mejorar por medio de la dieta y bacterianas debido a altas concentraciones se encuentran en el queso, la carne roja, y algunas bacterias intestinales, proporcionando reservas si se inhibe la ODC [22] Aunque el papel de las poliaminas en la carcinogénesis todavía no está claro, la síntesis de poliaminas se ha apoyado a más de un agente causante de simplemente un efecto asociativo en el cáncer. [21] Otros estudios han sugerido que la eflornitina todavía puede ayudar en algunos quimioprevención mediante la reducción de los niveles de poliaminas en la mucosa colorrectal con evidencia preclínica fuerte adicional disponible para la aplicación de eflornitina en la carcinogénesis colorrectal y la piel. [21] [22] Esto ha hecho eflornitina una terapia quimiopreventivo apoyado específicamente para el cáncer de colon en combinación con otros medicamentos. Varios estudios adicionales han encontrado que eflornitina en combinación con otros compuestos disminuye las concentraciones de carcinógenos de etilnitrosourea, dimetilhidrazina, azoximetano, metilnitrosourea, y hydroxybutylnitrosamine en el cerebro, la médula espinal, intestino, glándula mamaria, y la vejiga urinaria. [22] Contraindicaciones Actual El uso tópico está contraindicado para las personas hipersensibles a la eflornitina oa alguno de los excipientes. [23] A lo largo de los ensayos clínicos, los datos de un número limitado de mujeres embarazadas expuestas indican que no hay evidencia clínica de que el tratamiento con Vaniqa afecta negativamente a las mujeres embarazadas o fetos. [23] Oral Cuando se toma por vía oral, el riesgo-beneficio debe evaluarse en personas con deterioro de la función renal o anormalidades hematológicas preexistentes, así como aquellos con insuficiencia octavo nervio craneal. No se han realizado [24] estudios adecuados y bien controlados con Ornidyl con respecto al embarazo en humanos. Eflornitina sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Sin embargo, dado que la tripanosomiasis africana tiene una alta tasa de mortalidad por ejemplo, si se deja sin tratamiento, el tratamiento con eflornitina puede justificar cualquier riesgo potencial para el feto. [24] Efectos secundarios Eflornitina no es genotóxico; no hay efectos inductores de tumores se han observado en estudios de carcinogenicidad, incluyendo un estudio fotocarcinogenicidad. Se han detectado [25] No se observaron efectos teratogénicos. [26] El uso tópico El efecto secundario más frecuente es el acné (7-14%). Otros efectos secundarios comúnmente (1%) reportados son problemas de la piel, tales como reacciones cutáneas de en-crecimiento del cabello, pérdida de cabello, ardor, sensación de ardor u hormigueo, piel seca, picazón, enrojecimiento o erupción. [27] Ornidyl La mayoría de los efectos secundarios relacionados con el uso sistémico de Ornidyl través de la inyección son transitorios y reversibles al descontinuar el medicamento o reducir la dosis. anormalidades hematológicas se producen con frecuencia, que van desde 10 hasta 55%. Estas anomalías están relacionadas con la dosis y son reversibles. La trombocitopenia se piensa que es debido a un defecto de producción en lugar de a la destrucción periférica. Las convulsiones se observaron en aproximadamente el 8% de los pacientes, pero pueden estar relacionadas con el estado de la enfermedad en lugar de la droga. pérdida de audición reversible se ha producido en el 30-70% de los pacientes que reciben terapia a largo plazo (más de 4-8 semanas de terapia o una dosis total de la audición de alta frecuencia se pierde en primer lugar, seguido de audiencia media y baja frecuencia. Debido tratamiento de la tripanosomiasis africana es a corto plazo, los pacientes no deberían experimentar pérdida de la audición. [24] interacciones Actual No se han realizado estudios de interacción con la forma tópica. [23] Oral Mecanismo de acción Esquemático Figura 1 (A) la estructura 3D de la estructura-ornitina L (B) en 3D de eflornitina. Esta molécula es similar a la estructura de L-ornitina, pero su grupo alfa-difluorometil permite la interacción con Cys-360 en el sitio activo Eflornitina ODC Reacción mechansim Derivado de Poulin, R. et al. "Mecanismo de la inactivación irreversible de la ornitina descarboxilasa de ratón por alfa-difluorometilornitina. Caracterización de secuencias en el inhibidor y sitios de unión de coenzima." Revista de Química Biológica 267,1 (1992): 150-158. Descripción Eflornitina es un "inhibidor suicida," irreversiblemente la unión a ornitina descarboxilasa (ODC) y la prevención de la ornitina sustrato natural de acceso al sitio activo (Figura 1). Dentro del sitio activo de la ODC, eflornitina se somete a descarboxilación con ayuda del cofactor piridoxal 5'-fosfato (PLP). Debido a su grupo difluorometilo adicional en comparación con la ornitina, eflornitina es capaz de unirse a un residuo Cys-360 vecina, de forma permanente permaneciendo fijado dentro del sitio activo. Durante la reacción, el mecanismo de la descarboxilación de eflornitina es análoga a la de la ornitina en el sitio activo, donde transiminación se produce con PLP seguido por descarboxilación. Durante el evento de descarboxilación, los átomos de flúor unidos al grupo metilo adicional tirar de la carga negativa resultante de la liberación de dióxido de carbono, causando un ión fluoruro para ser puesto en libertad. En el sustrato natural de la ODC, el anillo de PLP acepta los electrones que resultan de la liberación de CO2. El átomo de flúor restante que se encuentra unido al grupo metilo adicional crea un carbono electrofílico que es atacado por el grupo tiol en las inmediaciones de la Cys-360, lo que permite la eflornitina permanezca unido permanentemente a la enzima tras la publicación de la segunda átomo de flúor y transiminación. Evidencia Figura 2 La evidencia experimental para la eflornitina Fin del producto [28] El mecanismo de reacción de la ODC de Trypanosoma brucei con ornitina se caracterizó por espectroscopía UV-VIS con el fin de identificar compuestos intermedios únicas que se produjeron durante la reacción. El método específico de múltiples longitudes de onda de flujo detenido espectroscopía utiliza luz monocromática y fluorescencia para identificar cinco intermedios específicos debido a los cambios en las mediciones de absorbancia. [29] El número de recambio de estado estacionario, kcat, de la ODC se calculó en 0,5 s-1 a 4 ° C. [29] A partir de esta caracterización, el paso limitante de la velocidad se determinó que era la liberación de la putrescina producto de la reacción de ODC con ornitina. Al estudiar el mecanismo de la reacción hipotética de eflornitina, la información recopilada a partir de péptidos radiactivos y mapeo de eflornitina, cromatografía líquida de alta presión, y la secuenciación de péptidos en fase gas sugirió que Lys-69 y Cys-360 están unidos de forma covalente a la eflornitina en el sitio activo de T. brucei ODC. [28] Utilizando-bombardeo de átomos rápidos espectrometría de masas (FAB-MS), la conformación estructural de eflornitina tras su interacción con ODC se determinó que era S - ((2- (1-pirrolina-metil) cisteína, un aducto de imina cíclica. la presencia de este producto en particular fue apoyada por la posibilidad de reducir aún más el producto final de S - ((2-pirrol) metil) cisteína en presencia de NaBH4 y oxidar el producto final de S - ((2-pirrolidina) metil) cisteína (Figura 2). [28] Sitio activo Figura 3 sitio activo de la ODC Formado por Homodimerización (verde y estructuras de superficie Blanco) (A) La ornitina en el sitio activo de la ODC, Cys-360 resaltado en amarillo (B) Producto de eflornitina descarboxilación obligado a Cys 360 (resaltado en amarillo). Los bloques de anillo de pirrolina ornitina entren en el sitio activo Derivado de Grishin, Nick V. et al. "Estructura de rayos X de la ornitina descarboxilasa de Trypanosoma brucei: la estructura nativa y la estructura en el complejo con α-difluorometilornitina." Bioquímica 38.46 (1999): 15174 a 15184. AP ID: 2TOD la inhibición del suicidio de eflornitina de ODC bloquea físicamente el sustrato natural de la ornitina acceso al sitio activo de la enzima (Figura 3). Hay dos sitios activos distintos formados por la homodimerización de la ornitina descarboxilasa. El tamaño de la abertura al sitio activo es de aproximadamente 13,6 Å. Cuando estas aberturas al sitio activo se bloquean, no hay otras maneras a través del cual ornitina puede entrar en el sitio activo. Durante la fase intermedia de eflornitina con PLP, su posición cerca Cys-360 permite una interacción que se produzca. A medida que el fosfato de PLP se estabiliza por Arg 277 y un bucle de Gly-rico (235-237), el grupo difluorometilo de eflornitina es capaz de interactuar y permanecer fijado tanto a Cys-360 y PLP antes de transiminación. Como se muestra en la figura, el anillo de pirrolina interfiere con la entrada de ornitina (Figura 4). Eflornitina permanecerá ligado de forma permanente en esta posición a Cys-360. Como ODC tiene dos sitios activos, se requieren dos moléculas de eflornitina para inhibir completamente ODC de la descarboxilación de ornitina. La figura 4 (A) Ampliada la zona activa de la ornitina descarboxilasa con PLP-eflornitina-Cys-360 complejo intermedio (B) restos importantes en la ODC sitio activo con el estado intermedio de eflornitina (negro) y PLP (rojo) complejo [28] obtenidos por medios Grishin , Nick V. et al. "Estructura de rayos X de la ornitina descarboxilasa de Trypanosoma brucei: la estructura nativa y la estructura en el complejo con α-difluorometilornitina." Bioquímica 38.46 (1999): 15174 a 15184. AP ID: 2TOD Historia Eflornitina fue desarrollado inicialmente para el tratamiento del cáncer en Merrell Instituto Dow Investigación a finales de 1970, pero, si bien tienen poca utilidad en el tratamiento de tumores malignos, se ha encontrado para ser muy eficaz para reducir el crecimiento del pelo, [1], así como en el tratamiento de la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño), [2] especialmente la forma de África Occidental (gambiense Trypanosoma brucei). El hirsutismo En la década de 1980, Gillette fue concedido una patente para el descubrimiento de que la aplicación tópica de crema de eflornitina HCl inhibe el crecimiento del cabello. En la década de 1990, Gillette llevó a cabo estudios de rango de dosis con eflornitina en mujeres hirsutas que demostraron que el fármaco reduce la tasa de crecimiento del vello facial. Gillette a continuación, presentó una patente para la formulación de la crema de eflornitina. En julio de 2000, la Food and Drug Administration de EE. UU. (FDA) emitió una solicitud de nuevo fármaco para Vaniqa. Al año siguiente, la Comisión Europea publicó su autorización de comercialización. Hoy en día, Vaniqa es comercializado por Almirall en Europa, Menarini en Australia, Triton en Canadá, Medison en Israel y en los EE. UU. SkinMedica. [30] Dormir tratamiento de la enfermedad La droga fue registrado para el tratamiento de la enfermedad de dormir gambiense el 28 de noviembre de 1990. [31] Sin embargo, en 1995 Aventis (ahora Sanofi-Aventis) dejaron de producir la droga, cuyo mercado principal era los países africanos, ya que no hacen una lucro. [32] En 2001, Aventis (ahora Sanofi-Aventis) y de la que formaron una sociedad de cinco años, durante los cuales más de 320.000 viales de pentamidina, más de 420.000 viales de melarsoprol, y más de 200.000 botellas de eflornitina fueron producidas por Sanofi-Aventis, siendo dado a la OMS y distribuye la asociación de Médicos sin Fronteras (también conocidos como Médicos Sin Fronteras) [14] [33] en los países donde la enfermedad del sueño es endémica. Según Médicos sin Fronteras. esto sólo ocurrió después de "años de presión internacional", y coincidiendo con el período en que se generó la atención de los medios debido al lanzamiento de otro producto a base de eflornitina (Vaniqa, orientado a la prevención de la cara-cabello en las mujeres), [32] mientras que su no se producía formulación de ahorro de la vida (la una contra la enfermedad del sueño). A partir de 2001 (cuando la producción se reinició) hasta el 2006, se realizaron 14 millones de diagnósticos. Esto contribuyó en gran medida a reducir la propagación de la enfermedad del sueño, y para el ahorro de cerca de 110.000 vidas. Esto cambió el perfil epidemiológico de la enfermedad, lo que significa que eliminarla por completo ahora se puede prever. [14] sociedad y Cultura formas disponibles y dosificación vaniqa Vaniqa es una crema, que es de color blanco o de color blanco. Se suministra en tubos de 30 g y 60 g en Europa. [27] Vaniqa contiene 15% w / w eflornitina clorhidrato monohidrato, que corresponde a 11,5% w / w eflornitina anhidro (UE), respectivamente 13.9% w / w clorhidrato de eflornitina anhidro (EE. UU.), en una crema para la administración tópica. Ornidyl Ornidyl, destinado a la inyección, se suministra en la fuerza de clorhidrato de eflornitina 200 mg por ml. [34] Mercado vaniqa Vaniqa, la aprobación de comercialización otorgada por la FDA de Estados Unidos, así como por la Comisión Europea [30] entre otros, es actualmente el único tratamiento recetado de uso local que retarda el crecimiento del vello facial. [35] Además de ser un tratamiento no mecánico y no cosmético, que es la única opción de prescripción no hormonal y no sistémico disponible para las mujeres que sufren de hirsutismo facial. [10] VANIQA es comercializado por Almirall en Europa, SkinMedica en los EE. UU., Triton en Canadá, Medison en Israel, y Menarini en Australia. [30] Ornidyl Los resultados positivos de la asociación entre 2001-2006 Sanofi-Aventis y la OMS en la lucha contra la enfermedad del sueño motivado y justificado la decisión tomada por la alta dirección del Grupo Sanofi-Aventis para seguir apoyando la OMS en el mismo nivel durante otros cinco años, 2006-2011. [14] referencias ^ A b Lobo JE, Shander D, F Huber, J Jackson, Lin CS, Mathes BM, Schrode K, y el Grupo de Estudio de eflornitina. (2007). "Aleatorizado, evaluación clínica doble ciego de la eficacia y seguridad de la eflornitina tópica HCl 13,9% crema en el tratamiento de mujeres con vello facial Int J Dermatol 2007 Ene; 46 (1):. 94-8.". PMID ^ A b Pepin J, Milord M, C Guern, Schechter PJ (1987). "Difluorometilornitina para arseno resistente Trypanosoma brucei gambiense". Lancet 2 (8573): 1431-3. PMID ^ "Información al consumidor avanzada Ornidyl". Los fármacos. ^ "19 de la Lista Modelo OMS de Medicamentos Esenciales (abril de 2015)" (PDF). QUIEN. De abril de 2015. Obtenido 10 de mayo de 2015. ^ Azziz R. "La evaluación y gestión del hirsutismo Obstet Bynaecol 2003; 101:. 995 -1007". ^ Blume-Peytavi T, Gieler T, R Hoffmann, J. Shapiro "no deseado de pelo facial: Afecta, efectos y soluciones Dermatología 2007; 215 (2):.. 139-46". ^ Blume-Peytavi T, Hahn S. "El tratamiento médico de hirsutismo Dermatol Ther 2008 Sep-Oct; 21 (5):... 329-39 opinión". ^ JH Barth, J catalán, cereza CA, Día A. "morbilidad psicológica en mujeres remitidas para el tratamiento del hirsutismo J Psychosom Res 1993 Sep; 37 (6):.. 615-9". ^ A b Jackson J, JJ Caro, Caro G, Garfield F, F Huber, Zhou W, Lin CS, Shander D, Schrode K, y el Grupo de Estudio de HCl eflornitina. "El efecto de la eflornitina 13,9% crema en la molestia e incomodidad debido al hirsutismo Int J Derm 2007; 46:. 976-981". ^ Un b "NHS y UKMi nuevos medicamentos perfil" (PDF). ^ Balfour JA, McClellan K. "La eflornitina tópica Am J Clin Dermatol 2001; 2 (3):. 197-201". ^ Schrode K, M Huber, Staszak J, Altman DJ, y el Grupo de Estudio de eflornitina. "Evaluación de la seguridad a largo plazo de la eflornitina 15% crema en el tratamiento de las mujeres con exceso de vello facial Presentado en 58ª Reunión Anual de la Academia de Dermatología 2000, 10-15 de marzo de San Francisco;. EE. UU., Póster 294". ^ Schrode K, M Huber, Staszak, J, Altman DJ, Shander D, J Morton, y el Grupo de Estudio de eflornitina. "Aleatorizado, doble ciego, controlado con vehículo de evaluación de seguridad y eficacia de la crema de eflornitina 15% en el tratamiento de las mujeres con exceso de vello facial Presentado en 58ª Reunión Anual de la Academia de Dermatología 2000, 10-15 de marzo de San Francisco;. EE. UU. , póster 291 ". ^ A b c d "Sanofi-Aventis Acceso a Medicamentos Folleto" (PDF). ^ Babokhov P. "Un análisis actual de las estrategias de quimioterapia para el tratamiento de la tripanosomiasis africana humana Pathog Glob Salud; 107 (5):. 242-52". ^ Priotto, Gerardo, et al. "Tres combinaciones de fármacos para la fase final del Trypanosoma brucei gambiense: un ensayo clínico aleatorizado en Uganda." ensayos clínicos PLoS 1.8 (2006): E39. ^ Chappuis, François, et al. "Eflornitina es más seguro que melarsoprol para el tratamiento de segunda etapa Trypanosoma brucei gambiense tripanosomiasis africana humana." Enfermedades Infecciosas clínicos 41.5 (2005): 748-751. ^ A b c d e Vicente, Isabel M. et al. "Un mecanismo molecular para la resistencia a la eflornitina en tripanosomas africanos." PLoS Pathogens 6.11 (2010): e1001204. ^ SAYE, Melisa, et al. "Proline Modula el Trypanosoma cruzi Resistencia a especies reactivas del oxígeno y medicamentos a través de un Transportador Novel D, L-prolina." PLoS ONE 9.3 (2014): e92028. ^ Barrett, M. P. et al. "Tripanosomiasis africana humana: farmacológica nuevo compromiso con una enfermedad olvidada". British journal of farmacología 152,8 (2007): 1155-1171. ^ A b c Paul, F. "Reactivación de la ornitina 2- (difluorometil) (DFMO), un inhibidor de la biosíntesis de poliaminas, como agente quimiopreventivo del cáncer." Biochemical Society Transactions 35.Pt 2 (2007): 353-355. ^ A b c Gerner, Eugene W. y Frank L. Meyskens. "Las poliaminas y el cáncer: las moléculas de edad, un nuevo entendimiento." Naturaleza Reviews Cancer 4.10 (2004): 781-792. ^ A b c "VANIQA Resumen de las Características del Producto 2008". ^ A b c d "Ornidyl Información de la droga". ^ Malhotra B, Noveck R, D Behr, Palmisano M. "La absorción percutánea y la farmacocinética de eflornitina HCl 13,9% de crema en las mujeres con el pelo facial no deseado J Clin Pharmacol 2001; 41:. 972-978". ^ "VANIQA Monografía del producto". ^ Un b "Paciente VANIQA Folleto de información para los Estados Unidos" (PDF). ^ A b c d Poulin, R; Lu, L; Ackermann, B; Bey, P; Pegg, AE (5 Ene, 1992). "Mecanismo de la inactivación irreversible de la ornitina descarboxilasa de ratón por la alfa-difluorometilornitina. La caracterización de secuencias en el inhibidor y sitios de unión coenzima.". El Journal of Biological Chemistry 267 (1): 150-8. PMID ^ A b c Brooks, HB; Phillips, MA (9 Dic, 1997). "Caracterización del mecanismo de reacción para Trypanosoma brucei ornitina descarboxilasa por múltiples longitudes de onda se detuvo el flujo de la espectroscopia.". Biochemistry 36 (49): 15147-55. PMID ^ A b c "Formación VANIQA Programa Módulo 5". ^ "Nueva vida para la producción de drogas resurrección". ^ Un b "Suministro de medicamentos para dormir enfermedad confirmada". ^ "Iniciativas de Salud IFPMA: La enfermedad del sueño". ^ "Hechos Ornidyl". ^ Balfour JA, McClellan K. tópica eflornitina. "Am J Clin Dermatol 2001; 2 (3): 197-201". enlaces externos