Doxazosina 3

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doxazosina Descripción doxazosina mesilato de doxazosina es un compuesto de quinazolina que es un inhibidor selectivo de la alfa 1 subtipo de los receptores alfa-adrenérgicos. El nombre químico del mesilato de doxazosina es 1- (4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil) -4- (1,4-benzodioxano-2-ilcarbonil) metanosulfonato de piperazina. La fórmula empírica del mesilato de doxazosina es C 23 H 25 N 5 O 5 CH 4 O 3 S y el peso molecular es 547,6. Tiene la siguiente estructura: mesilato de doxazosina es libremente soluble en dimetilsulfóxido, soluble en dimetilformamida, ligeramente soluble en metanol, etanol, y agua (0,8% a 25 ° C), y muy ligeramente soluble en acetona y cloruro de metileno. tabletas de doxazosina USP están disponibles en forma de comprimidos de color para uso oral y contiene 1 mg (color blanco o blanquecino), 2 mg (crema a amarillo), 4 mg (crema a amarillo) y 8 mg (color blanco o casi blanco) de doxazosina como el base libre. Los ingredientes inactivos para todos los comprimidos son: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio y el glicolato de almidón de sodio. El comprimido de 2 mg mg 4 contiene óxido férrico amarillo. Doxazosina - Farmacología Clínica farmacodinámica A. Hiperplasia Benigna de Próstata (HBP) La hiperplasia prostática benigna (HPB) es una causa frecuente de obstrucción del flujo urinario en los hombres de edad avanzada. BPH severa puede conducir a la retención urinaria y daño renal. Un estático y un componente dinámico contribuyen a los síntomas y la reducción de la tasa de flujo urinario asociados con la HPB. El componente estático está relacionado con un aumento de tamaño de la próstata causada, en parte, por la proliferación de células de músculo liso en el estroma prostático. Sin embargo, la gravedad de los síntomas de HPB y el grado de obstrucción de la uretra no se correlacionan bien con el tamaño de la próstata. El componente dinámico de la HBP está asociado con un aumento del tono del músculo liso de la próstata y la vejiga. El grado de tono en esta área está mediada por el adrenoceptor alfa 1, que está presente en alta densidad en el estroma prostático, cápsula prostática y el cuello de la vejiga. El bloqueo del receptor alfa 1 disminuye la resistencia uretral y puede aliviar los síntomas de obstrucción y de HPB. En la próstata humana, Doxazosina antagoniza fenilefrina (alfa 1 agonista) contracciones inducidas, in vitro, y se une con alta afinidad a los receptores adrenérgicos alfa del 1c. El subtipo de receptor se cree que es el tipo funcional predominante en la próstata. actos doxazosina en 1 a 2 semanas para disminuir la gravedad de los síntomas de HPB y mejorar la tasa de flujo urinario. Desde alfa 1 adrenérgicos son de baja densidad en la vejiga urinaria (aparte del cuello de la vejiga), doxazosina deberá mantener la contractilidad de la vejiga. La eficacia de la doxazosina fue evaluado extensamente en más de 900 pacientes con HPB en doble ciego, controlados con placebo. el tratamiento con doxazosina fue superior al placebo en la mejora de los síntomas del paciente y la tasa de flujo urinario. alivio significativo con doxazosina fue visto como pronto como una semana en el régimen de tratamiento, con los pacientes tratado con doxazosina (N = 173) que muestra un aumento significativo (P0.01) en la tasa de flujo máximo de 0,8 ml / seg en comparación con una disminución de 0,5 ml / s en el grupo de placebo (N = 41). En estudios a largo plazo, la mejora se mantuvo durante un máximo de 2 años de tratamiento. En el 66 al 71% de los pacientes, las mejoras por encima de la línea de base se observaron en los síntomas y el flujo urinario máximo. En tres estudios controlados con placebo de una duración de 14 a 16 semanas, los síntomas obstructivos (vacilación, intermitencia, goteo, chorro débil de orina, vaciado incompleto de la vejiga) se evaluaron y síntomas irritativos (nicturia, frecuencia diurna, urgencia, la quema) de la HBP en cada visita de cuestionarios de síntomas el paciente evaluado. El bothersomeness de los síntomas se midió con un cuestionario Boyarsky modificado. gravedad de los síntomas / frecuencia se evaluó mediante un cuestionario Boyarsky modificado o un cuestionario basado en la AUA. evaluaciones Uroflowmetric se realizaron en momentos de pico (2 a 6 horas después de la dosis) y / o canal de concentraciones (24 horas después de la dosis) en plasma de doxazosina. Los resultados de los tres estudios controlados con placebo (N = 609) que muestran una eficacia significativa con 4 mg y 8 mg de doxazosina se resumen en la Tabla 1. En los tres estudios, doxazosina produjo un alivio estadísticamente significativa de los síntomas obstructivos e irritativos en comparación con el placebo. mejoras estadísticamente significativas de 2.3 a 3.3 ml / seg en velocidad de flujo máxima se observaron con doxazosina en los Estudios 1 y 2, en comparación con 0,1 a 0,7 ml / s con placebo. En un estudio de dosis fija (Estudio 2), la terapia de doxazosina (4-8 mg, una vez al día) dio lugar a una mejora significativa y sostenida de la tasa de flujo urinario máximo de 2.3 a 3.3 ml / seg (Tabla 1) en comparación con placebo (0,1 ml / seg). En este estudio, el único estudio en el que se realizaron evaluaciones semanales, una mejora significativa frente a placebo con doxazosina fue visto después de una semana. La proporción de pacientes que respondieron con una mejora máxima velocidad de flujo de 3 ml / s era significativamente mayor con doxazosina (34 a 42%) que el placebo (13 a 17%). Una mejora significativamente mayor también se observó en tasa media de flujo con doxazosina (1,6 ml / seg) que con placebo (0,2 ml / seg). El inicio y el curso de tiempo de alivio de los síntomas y el aumento de flujo urinario de Estudio 1 se ilustran en la Figura 1. Figura 1 Estudio 1 En los pacientes con HBP (N = 450) tratados de hasta 2 años en estudios abiertos, tratamiento con doxazosina resultó en una mejora significativa por encima de la línea de base en las tasas de flujo urinario y los síntomas de HPB. Los efectos significativos de la doxazosina se mantuvieron durante todo el período de tratamiento. Aunque el bloqueo de la alfa 1 adrenérgicos también reduce la presión sanguínea en pacientes hipertensos con aumento de la resistencia vascular periférica, tratamiento de doxazosina de los hombres normotensos con BPH no dio lugar a un efecto de la presión arterial clínicamente significativa reducción (Tabla 2). La proporción de pacientes normotensos con una presión arterial sistólica se sienta menos de 90 mmHg y / o presión arterial diastólica inferior a 60 mmHg en cualquier momento durante el tratamiento con doxazosina 1 a 8 mg una vez al día fue del 6,7% con doxazosina y no significativamente diferente (estadísticamente) de que con placebo (5%). TABLA 2 Principales cambios en la presión arterial desde el inicio hasta la media de la eficacia de Fase Final en normotensos (PA diastólica de 90 mm Hg) en dos estudios de doble ciego, controlado con placebo de Estados Unidos con doxazosina 1 a 8 mg una vez al día. El mecanismo de acción de doxazosina es bloqueo selectivo de la 1 (postsináptico) subtipo alfa de los receptores adrenérgicos. Los estudios realizados en sujetos humanos normales han demostrado que doxazosina antagoniza competitivamente los efectos presores de la fenilefrina (un agonista alfa 1) y el efecto presor sistólica de la norepinefrina. Doxazosina y prazosina tienen capacidades similares para antagonizar la fenilefrina. El efecto antihipertensivo de doxazosina resulta de una disminución de la resistencia vascular sistémica. La doxazosina compuesto original es el principal responsable de la actividad antihipertensiva. Las bajas concentraciones plasmáticas de metabolitos conocidos activos e inactivos de la doxazosina (2-piperazinilo, 6'- y 7 'hidroxi y 6- y 7-O-desmetil compuestos) en comparación con fármaco parental indican que la contribución de incluso el compuesto más potente (6'-hidroxi) para el efecto antihipertensivo de doxazosina en el hombre es probablemente pequeña. Los metabolitos 6'- y 7 'hidroxi han demostrado propiedades antioxidantes a concentraciones de 5 M, in vitro. Administración de los resultados de doxazosina en una reducción de la resistencia vascular sistémica. En los pacientes con hipertensión, hay poco cambio en el gasto cardiaco. reducciones máximas de la presión arterial generalmente se presentan de 2 a 6 horas después de la dosificación y se asocian con un pequeño aumento en la frecuencia cardíaca de pie. Al igual que otros agentes bloqueadores alfa 1 adrenérgicos, doxazosina tiene un mayor efecto sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca en la posición de pie. En un análisis combinado de estudios controlados con placebo hipertensión con cerca de 300 pacientes hipertensos por grupo de tratamiento, doxazosina, a dosis de 1 a 16 mg administrados una vez al día, disminución de la presión arterial a las 24 horas en alrededor de 10/8 mmHg en comparación con el placebo en el pie posición y alrededor de 9/5 mmHg en la posición supina. efectos de la presión de sangre de pico (de 1 a 6 horas) eran más grandes en alrededor de 50 a 75% (es decir, valores valle eran aproximadamente 55 a 70% de efecto máximo), con las diferencias concentración máxima y mínima más grandes observados en la presión sistólica. No hubo diferencias aparentes en la respuesta de la presión arterial de los caucásicos y los negros o de los pacientes sobre y debajo de la edad de 65. En estos pacientes predominantemente normocolesterolémicos, doxazosina produce pequeñas reducciones en el colesterol sérico total (del 2 al 3%), colesterol LDL (4%) y una forma similar pequeño aumento en HDL / relación de colesterol total (4%). La importancia clínica de estos hallazgos es incierta. En la misma población de pacientes, los pacientes que recibieron doxazosina ganaron una media de 0,6 kg en comparación con una pérdida media de 0,1 kg para los pacientes de placebo. farmacocinética Después de la administración oral de dosis terapéuticas, los niveles pico en plasma de doxazosina se encuentran a aproximadamente 2 a 3 horas. La biodisponibilidad es aproximadamente el 65%, lo que refleja el metabolismo de primer paso de doxazosina por el hígado. El efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de doxazosina se examinó en un estudio cruzado con doce sujetos hipertensos. Las reducciones de 18% en la concentración plasmática máxima media y el 12% en el área bajo la curva de concentración-tiempo se produjo cuando doxazosina se administra con alimentos. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativo o clínicamente. La doxazosina se metaboliza extensamente en el hígado, principalmente por O-desmetilación del núcleo de quinazolina o hidroxilación del resto benzodioxano. Aunque se han identificado varios metabolitos activos de la doxazosina, la farmacocinética de estos metabolitos no se han caracterizado. En un estudio de dos sujetos administrados radiomarcado Doxazosina 2 mg por vía oral y 1 mg por vía intravenosa en dos ocasiones separadas, aproximadamente el 63% de la dosis se elimina en las heces y 9% de la dosis se encuentra en la orina. En promedio, sólo el 4,8% de la dosis se excreta como fármaco inalterado en las heces y sólo una pequeña cantidad de la radiactividad total en la orina fue atribuida a la droga sin cambios. A las concentraciones plasmáticas alcanzadas con dosis terapéuticas, aproximadamente el 98% del fármaco circulante se une a proteínas plasmáticas. eliminación plasmática de doxazosina es bifásica, con una media de eliminación terminal vida de cerca de 22 horas. Estudios en el estado estacionario en pacientes hipertensos recibieron dosis de doxazosina 2 a 16 mg una vez al día mostraron una cinética lineal y proporcionalidad de la dosis. En dos estudios, tras la administración de 2 mg por vía oral una vez al día, las relaciones medias de acumulación (AUC en el estado estacionario frente a la primera dosis AUC) fueron de 1,2 y 1,7. reciclado enterohepático es sugerido por un pico secundario de las concentraciones en plasma doxazosina. En un estudio cruzado en 24 sujetos normotensos, la farmacocinética y la seguridad de doxazosina se observó que era similar a mañana y tarde regímenes de dosificación. El área bajo la curva después de la dosificación por la mañana, sin embargo, 11% menos de que después de la dosificación noche y el tiempo hasta la concentración pico después de la dosificación vespertina se produjo significativamente más tarde que la mañana después de la dosificación (5,6 hr vs. 3,5 hr). La farmacocinética de doxazosina en (65 años) sujetos jóvenes fueron similares para plasmáticas valores de vida media y el aclaramiento oral. Los estudios farmacocinéticos en pacientes ancianos y pacientes con insuficiencia renal han mostrado ninguna alteración significativa en comparación con los pacientes más jóvenes con función renal normal. La administración de una dosis única de 2 mg a pacientes con cirrosis (Child-Pugh clase A) mostró un aumento del 40% en la exposición a la doxazosina. No son sólo de datos limitados sobre los efectos de los fármacos conocidos que influyen en el metabolismo hepático de doxazosina [por ejemplo, cimetidina (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas)]. Al igual que con cualquier medicamento completamente metabolizada por el hígado, el uso de doxazosina en pacientes con función hepática alterada debe realizarse con precaución. En dos estudios controlados con placebo de pacientes con HBP normotensos e hipertensos, en el que doxazosina se administró en la mañana y el intervalo de valoración fue de dos semanas y una semana, respectivamente, las concentraciones plasmáticas mínimas de doxazosina fueron similares en las dos poblaciones. se observaron una cinética lineal y proporcionalidad de la dosis. Indicaciones y uso de doxazosina A. Hiperplasia Benigna de Próstata (HBP) tabletas de doxazosina USP están indicados para el tratamiento tanto de la obstrucción del flujo urinario y los síntomas obstructivos e irritativos asociados con la HPB: síntomas obstructivos (vacilación, intermitencia, goteo, chorro débil de orina, vaciado incompleto de la vejiga) y los síntomas irritativos (nicturia, frecuencia diurna , urgencia, la quema). comprimidos de doxazosina USP se pueden utilizar en todos los pacientes con HBP si hipertensos o normotensos. En pacientes con hipertensión e hiperplasia benigna de ambas condiciones fueron tratados eficazmente con doxazosina tabletas USP monoterapia. tabletas de doxazosina USP proporcionan una rápida mejoría en los síntomas y el flujo urinario en el 66 al 71% de los pacientes. mejoras sostenidas con doxazosina tabletas USP se observaron en los pacientes tratados durante hasta 14 semanas en los estudios doble ciego y hasta 2 años en estudios abiertos. B. Hipertensión tabletas de doxazosina USP están indicados para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial. Reducir la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente los accidentes cerebrovasculares y el infarto de miocardio. Estos beneficios se han observado en los ensayos controlados de fármacos antihipertensivos entre una amplia variedad de clases farmacológicas, incluyendo esta droga. Control de la presión arterial debe ser parte de la gestión integral del riesgo cardiovascular, incluyendo, en su caso control, lípidos, la diabetes, la terapia antitrombótica, dejar de fumar, el ejercicio y la ingesta de sodio limitado. Muchos pacientes requerirán más de un medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener consejos específicos sobre los objetivos y la gestión, véanse las directrices, tales como los de la presión arterial alta Nacional de Programas de Educación Comité Nacional Conjunto sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial (JNC) publicada. Numerosos fármacos antihipertensivos, a partir de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se ha demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que se trata de la reducción de la presión sanguínea, y no alguna otra propiedad farmacológica de las drogas, que es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio desenlace cardiovascular mayor y más consistente ha habido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero las reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular también se han visto regularmente. sistólica o diastólica elevada causa un mayor riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, por lo que incluso modestas reducciones de la hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en poblaciones con diferentes riesgo absoluto, por lo que el beneficio absoluto es mayor en los pacientes que están en mayor riesgo independiente de su hipertensión (por ejemplo, los pacientes con diabetes o hiperlipemia) era de esperarse, y estos pacientes beneficiarse de un tratamiento más agresivo a un objetivo de presión arterial más baja. Algunos fármacos antihipertensivos tienen efectos sobre la presión arterial más pequeños (como monoterapia) en pacientes de raza negra, y muchos fármacos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos (por ejemplo, en la angina de pecho, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética) adicionales aprobadas. Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia. comprimidos de doxazosina USP pueden ser usados ​​solos o en combinación con diuréticos, agentes de bloqueo beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Contraindicaciones tabletas de doxazosina están contraindicados en pacientes con sensibilidad conocida a las quinazolinas (por ejemplo, prazosina, terazosina), doxazosina, oa cualquiera de los ingredientes inertes. advertencias Síncope y efecto "primera dosis" Doxazosina, al igual que otros agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos, puede causar hipotensión marcada, sobre todo en la posición vertical, con síncope y otros síntomas posturales tales como mareos. efectos ortostáticos marcados son más comunes con la primera dosis, pero también puede ocurrir cuando hay un aumento de la dosis, o si se interrumpe el tratamiento durante más de unos pocos días. Para disminuir la probabilidad de una excesiva hipotensión y síncope, es esencial que el tratamiento se inició con la dosis de 1 mg. Los 2, 4 y 8 mg comprimidos no son para la terapia inicial. La dosis debe ser ajustada lentamente (véase Dosis y vía de administración), con las evaluaciones y el aumento de la dosis cada dos semanas a la dosis recomendada. agentes antihipertensivos adicionales deben añadirse con precaución. Los pacientes se titularon con doxazosina deben ser advertidos de evitar situaciones en las que podría dar lugar a lesiones síncope se produce, tanto durante el día y la noche. En un estudio de investigación temprana de la seguridad y tolerancia de aumentar las dosis diarias de doxazosina en los normotensos a partir de 1 mg / día, solamente 2 de 6 sujetos podían tolerar más de 2 mg / día sin experimentar hipotensión postural sintomática. En otro estudio de 24 sujetos varones normotensos sanos que recibieron dosis inicial de 2 mg / día de doxazosina, siete (29%) de los sujetos experimentaron hipotensión postural sintomática entre 0,5 y 6 horas después de la primera dosis, lo que exige la terminación del estudio. En este estudio, 2 de los sujetos normotensos experimentaron síncope. Los ensayos posteriores en pacientes hipertensos siempre comenzaron Doxazosina dosificación a 1 mg / día, lo que resulta en una incidencia 4% de efectos secundarios posturales a 1 mg / día sin casos de síncope. En los ensayos clínicos de dosis múltiples en la hipertensión que participaron más de 1500 pacientes hipertensos con ajuste de la dosis cada una o dos semanas, se informó síncope en el 0,7% de los pacientes. Ninguno de estos acontecimientos se produjo a la dosis inicial de 1 mg, y el 1,2% (8/664) se produjo a los 16 mg / día. En los ensayos clínicos controlados con placebo en la HPB, 3 de cada 665 pacientes (0,5%) que toman doxazosina síncope. Dos de los pacientes estaban tomando 1 mg de doxazosina, mientras que un paciente estaba tomando 2 mg de doxazosina cuando se produjo el síncope. En el ensayo abierto, extensión a largo plazo de seguimiento de aproximadamente 450 pacientes con HBP, había 3 informes de síncope (0,7%). Un paciente estaba tomando 2 mg, un paciente estaba tomando 8 mg, y un paciente estaba tomando 12 mg cuando se produjo síncope. En un estudio de farmacología clínica, un sujeto que recibió 2 mg síncope experimentados. Si se produce el síncope, el paciente debe ser colocado en una posición de decúbito y se trató solidariamente como sea necesario. El priapismo En raras ocasiones (probablemente con menos frecuencia de una vez cada varios miles de pacientes), antagonistas alfa 1, incluyendo doxazosina, se han asociado con priapismo (erección del pene dolorosa, sostenida por horas y no se alivia con el coito o la masturbación). Debido a que esta condición puede conducir a la impotencia permanente si no se trata rápidamente, los pacientes deben ser advertidos acerca de la gravedad de la enfermedad (ver PRECAUCIONES, Información para pacientes). precauciones General El carcinoma de próstata causa muchos de los síntomas asociados con la HPB y los dos trastornos frecuentemente coexisten. Por lo tanto, el carcinoma de la próstata se debe descartar antes de comenzar el tratamiento con doxazosina. Síndrome del iris flácido intraoperatorio (IFIS) se ha observado durante la cirugía de cataratas en algunos pacientes en tratamiento o previamente tratados con bloqueadores alfa 1. Esta variante del síndrome de pupila pequeña se caracteriza por la combinación de un iris flácido que BILLOWS en respuesta a corrientes de riego intraoperatorias, miosis intraoperatoria progresiva a pesar de la dilatación preoperatoria con fármacos midriáticos estándar, y el potencial de prolapso del iris hacia las incisiones de facoemulsificación. cirujano del paciente debe estar preparado para posibles modificaciones a su técnica quirúrgica, tales como la utilización de ganchos de iris, anillos dilatadores del iris, o sustancias viscoelásticas. No parece ser un beneficio de detener alfa 1 bloqueantes antes de la cirugía de cataratas. Mientras que el síncope es el efecto ortostático más severo de doxazosina, otros síntomas de la presión sanguínea más baja, como mareos, aturdimiento o vértigo se puede presentar, sobre todo al inicio del tratamiento o en el momento de los aumentos de dosis. a) La hipertensión Estos síntomas son comunes en los ensayos clínicos en la hipertensión, se presentan hasta en el 23% de todos los pacientes tratados y provocando la interrupción del tratamiento en aproximadamente el 2%. En los ensayos de titulación controlados con placebo en hipertensión, efectos ortostáticos fueron minimizados por comenzar la terapia a 1 mg por día y titulando cada dos semanas a 2, 4 u 8 mg por día. Hubo un aumento en la frecuencia de efectos ortostática en pacientes que recibieron 8 mg o más, el 10%, frente al 5% en 1 a 4 mg y el 3% en el grupo placebo. b) la hiperplasia prostática benigna En los ensayos controlados con placebo en la HPB, la incidencia de hipotensión ortostática con doxazosina fue del 0,3% y no aumentó con el aumento de la dosis (a 8 mg / día). La incidencia de interrupciones debidas a síntomas de hipotensión ortostática o fue del 3,3% con doxazosina y el 1% con placebo. El intervalo de valoración en estos estudios fue de una a dos semanas. Los pacientes en ocupaciones en las que la hipotensión ortostática podrían ser peligrosos deben ser tratados con especial precaución. Como 1 antagonistas alfa puede producir efectos ortostáticos, es importante para evaluar la presión arterial de pie dos minutos después de estar parado, y los pacientes deben ser advertidos de ejercer cuidado al levantarse de una posición supina o sentado. Si se produce hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y, si esta medida es inadecuada, la expansión de volumen con líquidos intravenosos o vasopresores puede ser utilizado. Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para dosis de doxazosina. Información para los pacientes Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de síntomas de síncope y ortostática, especialmente al inicio del tratamiento, e instó a evitar conducir o tareas peligrosas durante 24 horas después de la primera dosis, después de un aumento de la dosis, y después de la interrupción del tratamiento cuando el tratamiento es reanudado. Ellos deben tener cuidado para evitar situaciones en las que podría dar lugar a lesiones síncope se produce durante el inicio del tratamiento con doxazosina. También deben ser advertidos de la necesidad de sentarse o acostarse cuando se producen síntomas de la presión sanguínea más baja, aunque estos síntomas no siempre son ortostática y que tengan cuidado al levantarse de una posición sentada o acostada. Si el mareo, sensación de mareo, palpitaciones o son molestos, se les debe informar al médico, por lo que el ajuste de la dosis puede ser considerado. Los pacientes también deben ser informados de que la somnolencia o somnolencia pueden ocurrir con doxazosina o cualquier selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 1 antagonista, lo que requiere precaución en personas que deben conducir o manejar maquinaria pesada. Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de priapismo como resultado del tratamiento con antagonistas alfa 1. Los pacientes deben saber que este evento adverso es muy raro. Si experimentan priapismo, que debe señalarse a la atención médica inmediata, ya que, si no se trata oportunamente, puede conducir a la disfunción eréctil permanente (impotencia). / Interacciones de pruebas de laboratorio de drogas Doxazosina no afecta a la concentración plasmática de antígeno específico de la próstata en los pacientes tratados durante un máximo de 3 años. Tanto doxazosina, un inhibidor de la alfa-1, y el finasteride, un inhibidor de la 5-alfa reductasa, son altamente unidos a proteínas y el hígado metaboliza. No hay experiencia clínica controlada definitiva sobre el uso concomitante de inhibidores de la alfa-1 e inhibidores de la 5-alfa reductasa en este momento. Insuficiencia hepática La doxazosina deberá administrarse con precaución en pacientes con evidencia de alteración de la función hepática, o para pacientes que reciben fármacos conocido en el metabolismo hepático (ver Farmacología clínica: Farmacocinética). Leucopenia / neutropenia Análisis de los datos hematológicos de los pacientes hipertensos que reciben doxazosina en ensayos clínicos hipertensión controlada mostró que el WBC media (N = 474) y la media de los recuentos de neutrófilos (N = 419) disminuyeron en 2,4% y 1,0%, respectivamente, en comparación con el placebo, un fenómeno visto con otros fármacos bloqueadores alfa. En los pacientes con HBP, la incidencia de anormalidades clínicamente significativas WBC fue de 0,4% (2/459) con doxazosina y 0% (0/147) con el placebo, sin diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento. Una búsqueda a través de una base de datos de 2.400 pacientes hipertensos y 665 pacientes con HBP reveló hipertensos 4 en el que la neutropenia relacionada con las drogas no puede descartarse una y uno de los pacientes en los que la HPB leucopenia relacionada con las drogas no se puede descartar. Dos hipertensos tenían un único valor bajo en el último día de tratamiento. Dos hipertensos tenían, el recuento de neutrófilos no progresivas estables en el / mm3 rango de 1000 en períodos de 20 y 40 semanas. Un paciente BPH tuvo una disminución de un recuento de WBC de 4.800 / mm 3-2700 / mm 3 al final del estudio; no había ninguna evidencia de deterioro clínico. En los casos en que el seguimiento estaba disponible, los glóbulos blancos y el recuento de neutrófilos volvieron a la normalidad después de la interrupción de doxazosina. Ninguno de los pacientes a ser sintomáticos como resultado de las bajas cifras de leucocitos o neutrófilos. Interacciones con la drogas La mayoría (98%) de doxazosina unión a proteínas plasmáticas es. Los datos in vitro en plasma humano indican que la doxazosina no tiene ningún efecto sobre la unión de la digoxina, warfarina, fenitoína, o indometacina proteína. No hay información sobre el efecto de otros fármacos altamente a proteínas plasmáticas en la unión doxazosina. La doxazosina se ha administrado sin ninguna evidencia de una interacción adversa a un medicamento a pacientes que reciben diuréticos tiazídicos, betabloqueantes, y medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos. En un ensayo controlado con placebo en voluntarios sanos, la administración de una dosis única de 1 mg de doxazosina en el día 1 de un régimen de cuatro días de cimetidina oral (400 mg dos veces al día) resultó en un aumento del 10% del AUC media de doxazosina ( p = 0,006), y un ligero aumento estadísticamente significativo pero no en C máx media y la media de vida media de doxazosina. La importancia clínica de este aumento de la doxazosina AUC se desconoce. En los ensayos clínicos, los comprimidos de doxazosina se han administrado a pacientes en una variedad de medicaciones concomitantes; mientras que no se han realizado estudios formales de interacción, no se observaron interacciones. tabletas de doxazosina se han utilizado con los siguientes fármacos o clases de fármacos: 1) analgésico / antiinflamatorio (por ejemplo, acetaminofeno, aspirina, codeína y codeína combinaciones, ibuprofeno, indometacina); 2) antibióticos (por ejemplo, eritromicina, trimetoprim y sulfametoxazol, amoxicilina); 3) antihistamínicos (por ejemplo, clorfeniramina); 4) agentes cardiovasculares (por ejemplo atenolol, hidroclorotiazida, propranolol); 5) los corticosteroides; 6) agentes gastrointestinales (por ejemplo, antiácidos); 7) hipoglucémicos y endocrino drogas; 8) sedantes y tranquilizantes (por ejemplo, diazepam); 9) remedios para el resfriado y la gripe. La administración concomitante de doxazosina con un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5) puede resultar en efectos y síntomas de hipotensión (véase Dosis y vía de administración) la reducción de la presión arterial aditivo. La toxicidad cardiaca en animales Un aumento de la incidencia de necrosis de miocardio o fibrosis se muestra por las ratas Sprague-Dawley después de 6 meses de la administración de la dieta en concentraciones calculadas para proporcionar 80 mg de doxazosina / kg / día, y después de 12 meses de la administración de la dieta en concentraciones calculadas para proporcionar 40 mg de doxazosina / kg / día (exposición AUC en ratas 8 veces la exposición según AUC en humanos con una dosis terapéutica de 12 mg / día). Se observó fibrosis miocárdica en ratas y ratones tratados de la misma manera con 40 mg de doxazosina / kg / día durante 18 meses de exposición (8 Tiempos de exposición AUC humana en ratas y algo equivalentes a la exposición max C humana en ratones). No se observó cardiotoxicidad a dosis más bajas (hasta 10 o 20 mg / kg / día, dependiendo del estudio) en cualquiera de las especies. Estas lesiones no se observaron después de 12 meses de la administración oral en perros a dosis máxima de 20 mg / kg / día [concentraciones plasmáticas máximas (C max) en perros 14 veces la C exposición máxima en humanos que recibieron un 12 mg / dosis terapéutica día] y en ratas Wistar a dosis de 100 mg / kg / día (C max exposiciones 15 veces la exposición C max humano con una dosis terapéutica de 12 mg / día). No hay evidencia de que las lesiones similares se producen en los seres humanos. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad la administración dietética crónica (hasta 24 meses) del mesilato de doxazosina a dosis máximas toleradas de 40 mg / kg / día en ratas y 120 mg / kg / día en ratones reveló ninguna evidencia de potencial carcinogénico. Las dosis más altas evaluados en los estudios de rata y ratón se asocian con valores de AUC (una medida de la exposición sistémica) que son 8 veces y 4 veces, respectivamente, el AUC en humanos a una dosis de 16 mg / día. Los estudios de mutagenicidad no revelaron ningún efecto relacionado con drogas o metabolitos, ya sea en-cromosómico o niveles subchromosomal. Los estudios en ratas demostraron una reducción de la fertilidad en los hombres tratados con doxazosina en dosis orales de 20 (pero no de 5 o 10) mg / kg / día, alrededor de 4 veces la exposición de las AUC obtenidas con un / dosis humana de 12 mg día. Este efecto es reversible dentro de las dos semanas de la retirada del fármaco. No ha habido informes de los efectos de la doxazosina en la fertilidad masculina en los seres humanos. El embarazo Efectos teratogénicos, embarazo categoría C Los estudios realizados en conejos y ratas preñadas a dosis orales diarias de hasta 41 y 20 mg / kg, respectivamente (las concentraciones plasmáticas del fármaco 10 y 4 veces humana C max y la exposición de las AUC con una dosis terapéutica de 12 mg / día), no han revelado evidencia de daño al feto. Un régimen de dosificación de 82 mg / kg / día en el conejo se asoció con la supervivencia fetal reducida. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, doxazosina debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. La radiactividad se encontró que atraviesa la placenta después de la administración oral de doxazosina marcada a ratas embarazadas. En peri-postnatal Los estudios en ratas, el desarrollo posnatal a dosis maternas de 40 ó 50 mg / kg / día de doxazosina (8 tiempos de exposición según AUC en humanos con una dosis terapéutica de 12 mg / día) se retrasó, como lo demuestra el aumento de peso corporal más lento y un poco más tarde aparición de características anatómicas y los reflejos. Las madres lactantes Los estudios en ratas lactantes recibieron una dosis oral única de 1 mg / kg de [2- 14 C] - Doxazosin indican que doxazosina se acumula en la leche materna de ratas con una concentración máxima alrededor de 20 veces mayor que la concentración del plasma materno. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra doxazosina a una madre lactante. uso pediátrico La seguridad y eficacia de la doxazosina como un agente antihipertensivo no han sido establecidas en niños. uso geriátrico El perfil de seguridad y eficacia de la doxazosina en la HBP fue similar en los ancianos (edad 65 años) de los pacientes. Para la hipertensión: Los estudios clínicos de doxazosina no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución hepática, función renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. Reacciones adversas A. Hiperplasia Benigna de Próstata (HBP) La incidencia de eventos adversos ha sido comprobada en ensayos clínicos en todo el mundo en 965 pacientes con HBP. Las tasas de incidencia se presentan a continuación (Tabla 3) se basan en datos combinados de siete ensayos controlados con placebo que involucran la administración de una dosis diaria de doxazosina en dosis de 1 a 16 mg en pacientes hipertensos y 0,5 a 8 mg en normotensos. Los eventos adversos cuando la incidencia en el grupo de doxazosina fue de al menos 1% se resumen en la Tabla 3. No hubo diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos en comparación con el placebo fue visto con excepción de mareo, fatiga, hipotensión, edema y disnea. Mareos y disnea parecían estar relacionada con la dosis. Tabla 3 Reacciones adversas durante los estudios controlados con placebo, la hiperplasia prostática benigna En estos estudios controlados con placebo de 665 pacientes tratados con doxazosina durante una media de 85 días, se han notificado reacciones adversas adicionales. Estos son de menos de 1% y no distinguibles de los que se produjo en el grupo de placebo. Las reacciones adversas con una incidencia de menos del 1%, pero de interés clínico son (Doxazosina vs. placebo): Sistema cardiovascular: angina de pecho (0,6% vs. 0,7%), hipotensión postural (0,3% vs. 0,3%), síncope (0,5 % vs. 0,0%), taquicardia (0,9% vs. 0,0%); Sistema urogenital: disuria (0,5% vs. 1,3%); y Trastornos psiquiátricos: disminución de la libido (0,8% vs. 0,3%). El perfil de seguridad en pacientes tratados durante un máximo de tres años fue similar a la de los estudios controlados con placebo. La mayoría de las experiencias adversas con doxazosina fueron leves. B. Hipertensión La doxazosina se ha administrado a aproximadamente 4000 pacientes hipertensos, de los cuales 1.679 fueron incluidos en el programa de desarrollo clínico de hipertensión. En ese programa, los efectos adversos menores fueron frecuentes, pero dieron lugar a la interrupción del tratamiento en sólo el 7% de los pacientes. En estudios controlados con placebo, se produjeron efectos adversos en el 49% y el 40% de los pacientes en la doxazosina y el grupo placebo, respectivamente, y dieron lugar a la interrupción en el 2% de los pacientes en cada grupo. Las principales razones de la suspensión fueron los efectos posturales (2%), edema, malestar / fatiga, y algunas alteraciones del ritmo cardíaco, cada uno de aproximadamente 0,7%. En los ensayos clínicos controlados que comparan directamente hipertensión doxazosina con el placebo, no hubo diferencia significativa en la incidencia de efectos secundarios, a excepción de mareo (incluyendo postural), aumento de peso, somnolencia y fatiga / malestar. efectos de la postura y el edema parecían estar relacionada con la dosis. Las tasas de prevalencia se presentan a continuación se basan en los datos combinados de los estudios controlados con placebo que involucran la administración de una dosis diaria de doxazosina en dosis que van de 1 a 16 mg. La Tabla 4 resume las experiencias adversas (posiblemente / probablemente relacionado) informado para pacientes en estos estudios la hipertensión, donde la tasa de prevalencia en el grupo de doxazosina fue de al menos 0,5% o cuando la reacción es de particular interés. TABLA 4 Reacciones adversas durante los estudios controlados con placebo reacciones adversas adicionales se han reportado, pero estos son, en general, no distinguible de síntomas que podrían haber ocurrido en ausencia de exposición a la doxazosina. Las siguientes reacciones adversas se produjeron con una frecuencia de entre 0,5% y 1%: síncope, hipoestesia, aumento de la sudoración, agitación, aumento de peso. Las siguientes reacciones adversas adicionales fueron reportados por el Sistema de Administración general: sofocos, dolor de espalda, infección, fiebre / escalofríos, pérdida de peso, síntomas similares a la gripe. Doxazosina no se ha asociado con los cambios clínicamente significativos en las pruebas bioquímicas de rutina. No clínicamente efectos adversos relevantes se observaron en el potasio en suero, glucosa en suero, ácido úrico, nitrógeno ureico en sangre, creatinina o pruebas de función hepática. La doxazosina se ha asociado con una disminución en el recuento de glóbulos blancos (ver Precauciones, leucopenia / neutropenia). En la experiencia post-comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales: Sistema Nervioso Autónomo: priapismo; Sistema Nervioso Central: hipoestesia; Sistema endocrino: ginecomastia; Sistema digestivo: vómitos; Sistema General de Cuerpo: reacción alérgica; Heart Rate / Ritmo: bradicardia; Hematopoyético: leucopenia, trombocitopenia; Hígado / Sistema Biliar: hepatitis, hepatitis colestásica; Sistema respiratorio: broncoespasmo agravada; Trastornos de la piel: urticaria; Órganos de los sentidos: síndrome del iris flácido intraoperatorio (ver precauciones, la cirugía de cataratas); Sistema urinario: hematuria, alteraciones de la micción, frecuencia miccional, nocturia. La sobredosis La experiencia con doxazosina sobredosificación es limitada. Dos adolescentes, que se ingiere intencionadamente cada 40 mg de doxazosina con diclofenaco o paracetamol, fueron tratados con un lavado gástrico con carbón activado y recuperaciones completas realizadas. Un niño de dos años de edad que ingirió accidentalmente 4 mg de doxazosina se trató con un lavado gástrico y se mantuvo normotensos durante el periodo de observación de la sala de emergencia de cinco horas. Un niño de seis meses de edad, recibió accidentalmente un 1 mg de doxazosina la tableta triturada y se informó que había sido somnolencia. La dosis debe ser individualizada. A una dosis titulada de 16 mg una vez al día, la frecuencia de efectos posturales es de aproximadamente 12% en comparación con 3% para el placebo. Leer el prospecto: cada vez que reciba una nueva receta. BPH es un agrandamiento de la glándula prostática. Esta glándula rodea el tubo que drena la orina desde la vejiga. Los síntomas de la BPH pueden ser causados ​​por un tensado del músculo ampliada en la glándula prostática que bloquea el paso de la orina. Esto puede conducir a síntomas tales como: la sensación de que la persona debe orinar inmediatamente Las cuatro opciones principales para tratar la HPB son: Si no te molesta por sus síntomas, usted y su médico pueden decidir sobre un programa de "espera vigilante". Puede causar que la próstata. Pueden pasar 6 meses o más para el beneficio completo de la finasterida para ser visto. Varios procedimientos quirúrgicos. El mejor procedimiento para usted depende de sus síntomas de HPB y condición médica. Esto a su vez disminuye la presión dentro de la próstata, mejorando así el flujo de la orina y sus síntomas. No cambia el tamaño de la próstata. Su médico puede haber hecho un análisis de sangre llamado PSA. Además de sus otros chequeos regulares tendrá que seguir viendo a su médico regularmente para comprobar su progreso con respecto a su HBP y para controlar su presión arterial. Generalmente, los médicos recomiendan que los hombres deberían ser evaluados para el cáncer de próstata una vez al año al cumplir los 50 (o 40 si un miembro de la familia ha tenido cáncer de próstata). Si se siente muy mareado, débil o "mareo" debe comunicarse con su médico. Su médico discutirá con qué frecuencia usted necesita para visitar y con qué frecuencia su presión arterial deberá ser controlada. Su médico le explicará qué otras veces durante el día su presión arterial debe ser tomado, como dos a seis horas después de una dosis, antes de acostarse o después de despertarse por la mañana. Usted no debe conducir ni realizar ninguna tarea peligrosas hasta que se acostumbre a los efectos de la medicación. La mayoría de los efectos secundarios son leves. Este estado es grave, y si no se trata puede ser seguido por incapacidad permanente para tener una erección. PANTALLA PRINCIPAL