V 88 a base de hierbas

+

Calidad de los Medicamentos preguntas y respuestas: Parte 1 Estas preguntas y respuestas frente a una serie de preguntas que se han puesto en conocimiento de la Comisión Conjunta de Medicamentos de Uso Humano / Comité de Medicamentos de Grupo de Trabajo de Calidad de uso veterinario (QWP) por los titulares de la autorización de comercialización de comercialización (TAC) o europea Espacio económico (EEE) las autoridades competentes, en asuntos relacionados con la calidad de los medicamentos. Han sido desarrollados y son mantenidos por el QWP. Proporcionan posición armonizada de la AEMA sobre temas que pueden ser objeto de una interpretación diferente o que requieren aclaraciones, por lo general surge de conversaciones o correspondencia durante los procedimientos de evaluación. Si una pregunta no se encuentra, se anima a los titulares de autorizaciones de comercialización en contacto con la Agencia Europea de Medicamentos para más información en qwp@ema. europa. eu. Estas preguntas han sido producidos para proporcionar aclaraciones o información adicional, y debe leerse conjuntamente con la Farmacopea Europea. directrices de calidad y otros documentos de orientación. H: aplicable a los medicamentos de uso humano V: aplicable a los medicamentos veterinarios Tabla de contenido Principio activo - Procedimiento de principio activo-master-archivo No. Una mezcla de una sustancia activa con un excipiente no se puede presentar a través de un procedimiento ASMF. La mezcla de una sustancia activa y un excipiente se considera como el primer paso en la fabricación del medicamento, y por lo tanto no se incluye en la definición de una sustancia activa. Las únicas excepciones se pueden hacer donde la sustancia activa no puede existir por sí mismo, por ejemplo, debido a una estabilidad insuficiente sin un agente estabilizante, o en el caso de extractos secos de hierbas si no es posible producir un extracto sólido sin excipientes. Estas control de calidad se han desarrollado para proporcionar información sobre cómo hacer frente a las mezclas de principios activos y excipientes (llamada mezcla API), y para identificar las situaciones en las que será aceptable utilizar el procedimiento ASMF / CEP y llevar a cabo la fabricación bajo GMP UE Parte II para el mezcla API. 1. ¿Cuál es la definición de una mezcla API? Un `mezcla API se define como una mezcla de un API (farmacéutica ingrediente activo) con uno o más excipientes. Los ejemplos típicos son la adición de un antioxidante a una API, o la introducción de un API en una matriz. La fabricación de una mezcla API se considera que es el primer paso de la fabricación de un producto terminado. a) ¿En qué circunstancias puede una mezcla API se presentarán como parte de 3.2.S (o 2.C.1) oa través de un resp ASMF. un CEP? En ciertas circunstancias, es decir, la estabilidad o la seguridad razones, el solicitante puede presentar datos en una mezcla de este tipo bajo la parte 3.2.S (o parte 2.C.1 de productos para uso veterinario) o en la forma de un ASMF o por medio de un CEP. La mezcla API debe cumplir con los mismos requisitos que para una API con respecto a GMP Parte II, a menos que la mezcla es estéril (en cuyo caso GMP Parte I es obligatorio para las actividades de esterilización y pasos después de la esterilización). Un periodo de repetición de la prueba para la mezcla de API puede en estos casos será aceptada, si se justifica. En caso de una mezcla preparada API debido a la facilidad de trabajo con fines o motivos distintos de la seguridad y la estabilidad, las etapas de fabricación de la adición del excipiente a la API debe ser descrito en (la parte apropiada del CTD 3.2P.). Además los pasos siguientes adición del excipiente debe llevarse a cabo de conformidad con GMP Parte I y una autorización de fabricación adecuada. b) ¿Es aceptable mezclar una API cuando se declaró en una monografía de la farmacopea)? Una declaración en una monografía de la farmacopea, tal como se considera suficiente y aceptable por sí misma como una justificación para el uso de una mezcla de API. Sin embargo, una justificación adicional sobre la elección y el nivel de las necesidades de antioxidantes que debe proporcionarse, y se requiere una prueba de control para el antioxidante en la mezcla de la API. Debe prestarse especial atención dado con respecto a la aceptabilidad API mezcla en los casos en que se utilizan diferentes fuentes de API en el mismo medicamento para evitar un medicamento con composiciones alternativas c) ¿Son las API en soluciones (por ejemplo, una solución de cloruro de benzalconio) considerarse una mezcla de API, y son ASMFs o aplicaciones CEP para soluciones de API aceptable? API en las soluciones son considerados como mezclas de API. ASMFs para las soluciones son aceptables en ciertas circunstancias como se explica en la pregunta 1.b. d) ¿Hay alguna diferencia si hay un Ph. Eur. monografía que permite mezclar una API o no? Para un Ph existente. Eur. monografía para una mezcla de API, un ASMF puede ser aceptada o CEP se puede conceder, con la suposición de que las nuevas monografías para las mezclas normalmente no se introducen en la Ph. Eur. si no justificada por la seguridad o la estabilidad de la API. Si no hay Ph. Eur. monografía para una mezcla de API a continuación, un ASMF sólo puede ser aceptada por razones de seguridad o estabilidad en un caso por caso. 2. Una mezcla API es aceptable cuando hay problemas de seguridad o estabilidad: ¿Qué datos se deben presentar para justificar la aceptabilidad de una mezcla API para la cual no hay Ph. Eur. ¿monografía? En todos los casos, la elección y el nivel de excipiente deben estar justificadas. En caso de que el originador no utiliza ningún estabilizador, se espera que el mismo enfoque que el iniciador es tomada por cualquier nuevo producto subsiguiente. razones de estabilidad aceptables incluyen tanto estabilidad química y física. Documentación a aportar: Una comparación de los datos de estabilidad, tanto de la API no estabilizada estabilizado y en condiciones a largo plazo (V) de la ICH para un máximo de 6 meses (en un / congelador / refrigerador atmósfera inerte en su caso). Los resultados con un estabilizador deben demostrar una mejora de la estabilidad relevante. Para las API de carácter explosivo del uso de una mezcla de API puede estar justificada, y una explicación adecuada se considera suficiente. Una justificación basada únicamente en razones de manejabilidad, por ejemplo para facilitar la manipulación cuando se procesa en forma de dosificación final, no es aceptable. consideraciones toxicológicas (por ejemplo muy potentes fármacos) entran en razones de viabilidad y no se aceptan como justificaciones. 3. Si se acepta una ASMF / CEP para una mezcla de API: a. ¿Qué datos se necesitan y cómo deben ser organizados los datos en el expediente / ASMF? Si se acepta una ASMF para una mezcla de API, la parte abierta de la ASMF / expediente contendrá toda la información pertinente sobre el proceso de mezcla, la composición cualitativa y cuantitativa de la estrategia de mezcla y control. También deben proporcionarse datos que apoyan la elección y la cantidad de excipiente. Información requerida para el excipiente (s) Ref. Anexo I (sección 3.2.2.4), de la Directiva 2001/83 / CE para productos de uso humano y en el anexo I (sección 2.C.1.2) de la Directiva 2001/82 / CE para los productos para uso veterinario. segundo. Donde debe situarse el excipiente? Excipientes deben expresarse en la composición del medicamento (Módulo 3.2.P.1 para productos de uso humano o 2.A parte de los productos de uso veterinario); en el RCP 6 y en la etiqueta (si se requiere de acuerdo con las directrices excipientes CxMP).Para el PL para los productos de uso veterinario: la sección 3 (es decir, la composición, sólo antioxidantes y / o conservantes). Ver también las plantillas QRD. c) ¿Cuál debería ser requerida como información adicional en el caso de un CEP? Los mismos principios se aplican como para ASMFs. La siguiente información se debe exigir como información adicional en el caso de un CEP: La descripción del proceso de fabricación para la preparación de la mezcla debe ser proporcionado por el fabricante API al solicitante - además de la CEP. Esta información debe ser parte de la sección 3.2.S.2.2 en el expediente de solicitud de MA para uso humano o sección 2.C.1.1 para los productos veterinarios; Los datos de estabilidad de la mezcla si no se menciona en el CEP; La información sobre el material de embalaje si no se menciona en el CEP. Si un nuevo CEP se presenta como una variación entonces estos elementos antes mencionados también deben ser incluidos como parte de esa comunicación. Además, en cuanto a la categoría de presentación variación es que se trate y si un tipo IA o incluso una variación o no será posible en absoluto, en particular, tener en cuenta el impacto potencial del cambio en las especificaciones actualmente registrados, tanto de la API y el producto terminado (las condiciones 1 y 2 bajo el código de cambios variación B. III.1). En este caso, en lo que se refiere a la condición 2, es importante tener en cuenta que el producto requisitos específicos, también incluyen la cualitativa, y donde la composición relevante, cuantitativa de la mezcla de API, como se indica en el CEP, que puede afectar la composición actualmente registrado del producto acabado (véase la pregunta 1b). Principio activo - Declaración de la persona cualificada en el estado de buena fabricación práctica del fabricante de la sustancia activa El pleno cumplimiento de buenas prácticas de fabricación (GMP) para los productos terminados y sustancias activas es una obligación legal para los titulares de fabricación a la autorización. Se reconoce que para un pequeño número de medicamentos el uso principal de la sustancia activa no se encuentra en un producto medicinal y el productor no podrá, por tanto, el objetivo de satisfacer las necesidades específicas de los clientes farmacéuticas que representan un volumen insignificante de negocio. Las fuentes alternativas deben buscarse con normalidad, pero en circunstancias excepcionales, el titular de la autorización de fabricación, deben evaluar y documentar en qué medida se cumple GMP y proporcionar una justificación basada en el riesgo para la aceptación de cualquier excepción. La declaración prevista por la persona cualificada debe exponer en detalle la base para declarar que las normas aplicadas proporcionar el mismo nivel de fiabilidad del GMP. La Agencia Europea del Medicamento recogerá experiencia con este enfoque que puede ser utilizado como base para la discusión sobre las modificaciones relacionadas con las directrices en el futuro. Principio activo - Bueno-fabricación-práctica cumplimiento para la esterilización de una sustancia activa La buena-fabricación-práctica (GMP) Requisitos básicos para las sustancias activas utilizadas como materiales (Europea pieza de guiado Unión (UE) GMP II) de partida sólo se aplica a la fabricación de sustancias activas estériles hasta el momento inmediatamente anterior a la sustancia activa que se queden estéril. El proceso de esterilización y asepsia de las sustancias activas estériles no están cubiertos por esta guía y se realizará de acuerdo con las BPF para los medicamentos (Directiva 2003/94 / CE de la Comisión, según la interpretación de los requisitos básicos para los medicamentos incluidos el anexo 1 de la UE Guía de GMP parte I). Esto implica que para cualquier fabricante de sustancia activa que realiza la esterilización y manejo aséptico posterior de la sustancia activa, una autorización de fabricación válida o certificado GMP de una autoridad competente del EEE o de una autoridad de países en los que se aplican reconocimiento mutuo u otros acuerdos comunitarios tiene que ser presentado . Además, los fabricantes de principios activos tiene que presentar datos sobre el proceso de esterilización de la sustancia activa (incluida la validación de datos) al solicitante de autorización de comercialización o del titular para su inclusión en la documentación presentada para el producto final y aprobación por la autoridad o autoridades de concesión de licencias . Materiales de partida de origen vegetal - los principios activos Hay varios tipos de materiales de origen vegetal utilizada para la fabricación de sustancias activas semi-sintéticos de partida: medicamentos a base de plantas; preparaciones a base de hierbas (por lo general extractos); constituyentes aislados de plantas (no hay pasos de síntesis adicionales). Los materiales de partida de origen vegetal deben caracterizarse para determinar su idoneidad y un perfil de contaminante deben establecerse y sometidos, teniendo en cuenta el número de pasos químicos entre el material de partida y la sustancia activa semi-sintético. En todos los casos, el nombre científico (género, especie, variedad y autor) de la parte de la planta y la planta que se utiliza debe ser especificado. Si el material de partida es un extracto o un componente aislado, el disolvente de extracción y la fuerza (por ejemplo, etanol 50% v / v) que se utiliza para la primera extracción de la sustancia vegetal debe especificarse también. La calidad de la materia prima de origen vegetal deben seguir los principios establecidos en las monografías de la Farmacopea europea sobre medicamentos a base de hierbas, preparaciones de medicamentos a base de hierbas, extractos y aceites esenciales, según sea el caso: la posible presencia de sustancias extrañas, los pesticidas, la contaminación microbiológica, cenizas totales , metales pesados, aflatoxinas, ocratoxina A, contaminación radiactiva, disolventes residuales y otras impurezas relevantes deben ser discutidos. Los contaminantes potenciales que pueden ser transportados a través de los procesos de extracción y purificación deberían aportar una solución teniendo en cuenta la producción de la sustancia vegetal, y los posteriores procesos de extracción y purificación. La especificación para el material de partida de origen vegetal debe estar plenamente justificada por el solicitante y debe incluir pruebas adecuadas para la identidad, ensayo, impurezas y contaminantes potenciales. El cumplimiento de las directrices sobre buenas prácticas agrícolas y de recolección (GACP) no es obligatoria en los pasos previos al material de partida de una sustancia activa semi-sintético, ya que se aplica a base de hierbas medicamentos y medicamentos tradicionales. Sin embargo, la información sobre el origen geográfico, la recolección o el cultivo, la cosecha y tratamientos post-cosecha (posibles pesticidas y fumigantes utilizados y la posible contaminación radiactiva) podría justificar pruebas limitadas de (posibles) contaminantes. Cambio en el aspecto de los comprimidos durante el almacenamiento Un cambio en la apariencia de un medicamento por vía oral durante su vida útil se considera aceptable cuando todas las siguientes condiciones se cumplen: La causa principal del cambio es conocido y el cambio no tiene ninguna influencia sobre otras características del producto (por ejemplo, sabor); El cambio de aspecto no representa un riesgo potencial grave para la salud pública; El cambio en la apariencia no se produce debido a un embalaje y / o almacenamiento no controlada o elegido adecuadamente las condiciones, por ejemplo, manejo incorrecto por el fabricante durante el embalaje, un embalaje insuficiente de protección o las condiciones de almacenamiento demasiado ancho; El cambio en el aspecto del medicamento por vía oral durante el almacenamiento (por ejemplo, el color, moteado) está claramente establecido en la especificación de la vida útil; La aparición del medicamento oral y el cambio de aspecto durante el almacenamiento se afirmó y explicó en el PIL y SPC clara y sin ambigüedades. En todas las demás situaciones, un cambio en la apariencia debe ser evaluada sobre una base caso por caso. la presentación de datos Estas preguntas y respuestas sólo a productos que son formas de dosificación sólidas orales fabricados por métodos de fabricación estándar. El nuevo producto tiene el mismo método de la fórmula y la fabricación del producto desarrollado. A condición de que la fórmula, proceso de fabricación, métodos analíticos y materiales de embalaje son los mismos, los datos procedentes de los desarrolladores del producto es normalmente suficiente. En cuanto a la validación del proceso de fabricación, el titular de la autorización de comercialización, de acuerdo con la directriz sobre la validación del proceso. deben presentar, junto con la nueva aplicación del sistema de validación de procesos y el compromiso para llevar a cabo la validación del proceso e iniciar los estudios de estabilidad, junto con el análisis de lotes para lotes a escala de la producción de la nueva planta de fabricación. Esto es independiente de si el desarrollador de productos es uno de los lugares de fabricación del nuevo producto o no. Estas preguntas y respuestas sólo a productos que son formas de dosificación sólidas orales fabricados por métodos de fabricación estándar. El nuevo producto tiene el mismo método de la fórmula y la fabricación del producto desarrollado. De acuerdo con la directriz sobre la validación del proceso. "Los resultados pueden ser verificados posteriormente por la autoridad de control de acuerdo con el procedimiento nacional. Dependiendo del producto y las preocupaciones que puedan surgir, en algunos países esto puede ser tratado como un compromiso posterior a la autorización o que se pueden traer a la atención de buena inspectores prácticas - manufacturing que se comprobarán durante su próxima inspección. por lo general no se espera que el titular de la autorización de comercialización para presentar estos datos con la nueva aplicación, a menos que sea solicitado por las autoridades de concesión de licencias. Estas preguntas y respuestas sólo a productos que son formas de dosificación sólidas orales fabricados por métodos de fabricación estándar. El nuevo producto tiene el mismo método de la fórmula y la fabricación del producto desarrollado. El producto utilizado en el estudio de bioequivalencia debe ser representativa del producto a escala industrial para ser comercializados. Un estudio de bioequivalencia realizado usando un producto de prueba producido por el desarrollador es aceptable si el desarrollador es también uno de los fabricantes de los nuevos productos. Si el desarrollador no es uno de los fabricantes de los nuevos productos, tiene que demostrar que el lote de bioequivalencia es representativa del producto a escala industrial para ser comercializados. Para ello se aplica lo siguiente: El producto desarrollador y el nuevo producto debe tener la fórmula idéntica, especificaciones, procesos y equipos de fabricación; El proveedor de sustancia activa es el mismo o se asegura que las características de la sustancia activa que pueden tener un impacto sobre la biodisponibilidad son idénticos; Las características de los excipientes que pueden tener un impacto sobre la biodisponibilidad de la sustancia activa son idénticos; Los perfiles de disolución de los lotes producidos por el promotor (incluyendo el biobatch) y el producto de la nueva fabricante (al menos lotes piloto) debe ser similar; Se debe presentar el análisis de lotes piloto comparativo entre el producto desarrollador (incluyendo el biobatch) y el nuevo producto del fabricante. Estas preguntas y respuestas sólo a productos que son formas de dosificación sólidas orales fabricados por métodos de fabricación estándar. El nuevo producto tiene el mismo método de la fórmula y la fabricación del producto desarrollado. Tal prueba no es necesario que se presentará en el expediente de solicitud. Farmacopea Europea (Ph. Eur.) - Ph. Eur armonizado. Capítulos 2.6.12, 2.6.13 y 5.1.4 Cualquier cambio para poner en práctica los métodos armonizados (2.6.12 y 2.6.13) debe ser presentada en virtud del Código de cambio de B. II. d.2.a (tipo IA). Cualquier cambio que apliquen los límites armonizados (5.1.4) debe ser presentado de la siguiente manera: Los cambios en los límites B. II. d.1.a (tipo IA), pero sólo en las siguientes situaciones: Los límites de control microbiano registrados actualmente (situación actual) están totalmente en línea con la situación anterior a enero de 2008 (no armonizado) y no incluían ningún tipo de control adicionales especificados por encima de los requisitos de la Farmacopea de que la forma de dosificación particular. Además, los controles propuestos son totalmente en línea con la monografía armonizado. Si por alguna razón no se cumplen estos criterios, una modificación de tipo IB (B. II. d.1.z) debe ser presentada. De acuerdo con los requisitos actuales, los cambios deben estar claramente identificados (actual / propuestos) en la presentación variación y las partes afectadas del expediente de autorización de comercialización debe ser actualizado adecuadamente, incluyendo una descripción de cómo se aplica el método con el producto específico. Tenga en cuenta que este consejo reemplaza a las preguntas y respuestas de fecha agosto de 2007, que ahora están fuera de fecha. Farmacopea Europea - Monografía sobre tabletas Los requisitos de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) Monografía general en las tabletas para los comprimidos con una o más líneas de corte se han revisado a partir del 1 de julio de 2006. La versión anterior de la monografía, que ha estado en vigor desde abril de 2002, solicitó el cumplimiento con la prueba a (uniformidad de contenido de preparaciones de dosis única) o la prueba de uniformidad de masa de preparaciones de dosis única. No lo hizo, sin embargo, da ninguna información sobre cómo seleccionar las piezas a ensayar. Suplemento 5.5 ahora proporciona información de antecedentes sobre el uso de breakmarks y describe el procedimiento de muestreo y el número de piezas de tabletas para ser probado en detalle. Como un procedimiento de prueba, que prescribe la determinación de la uniformidad de la masa, mientras que el establecimiento de los criterios de aceptación un poco más amplias de la prueba de uniformidad de contenido, es decir, 85 - 115% (en este caso de la masa media). De acuerdo con las Directivas 2001/83 / CE y 2001/82 / CE. las monografías de la Ph. Eur. son las normas oficiales de calidad adecuada en los procedimientos de autorización de comercialización. En la farmacopea de que también se afirma que una preparación debe cumplir con la monografía lo largo de su periodo de validez. A medida que el texto revisado define los requisitos menores con los criterios de aceptación más ancho que la versión anterior (véase más arriba), una decisión ha sido tomada por las autoridades reguladoras de la Unión Europea (UE) que la prueba revisada sobre la subdivisión de las tabletas se va a aplicar a todos nuevas solicitudes de autorización de comercialización, así como todos los productos existentes. Se reconoce, sin embargo, que la nueva prueba no se han aplicado a los productos que se encuentran en la etapa final de su desarrollo. Con el fin de no retrasar cualquier aplicación inmediata y de acuerdo con el período de tiempo definido en el Reglamento sobre modificaciones. un período transitorio de 6 meses a partir de la entrada en vigor de la Ph. Eur. 5.5 se ha definido, en el que las autoridades reguladoras de la UE aceptará la presentación de los resultados que se han generado utilizando la versión anterior de la monografía. Como se enumeran los requisitos de la subdivisión de las tabletas en la sección de producción de la monografía general sobre las tabletas, normalmente será suficiente para realizar la prueba sólo en el marco del desarrollo farmacéutico. No hay necesidad de incluir la prueba en la especificación de liberación. Sin embargo, en situaciones donde hay un cambio significativo en la dureza del comprimido durante el almacenamiento, puede ser necesario repetir la prueba al final de la vida útil con el fin de asegurar que el scorability no ha cambiado en función de la dureza. Farmacopea Europea (Ph. Eur.) - Armonizado capítulo uniformidad de unidades de dosificación Entre 2004 y 2008, varias preguntas y respuestas se han publicado en este sitio web para aclarar cómo el armonizada de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) Capítulo sobre la uniformidad de unidades de dosificación (2.9.40) y los capítulos generales de la uniformidad de la masa de un solo preparaciones de dosis (2.9.5) y la uniformidad del contenido de las preparaciones de dosis única (2.9.6) se deben aplicar en la Unión Europea (UE), también en vista de la objeción hecha por el cumplimiento de la Food and Drug Administration para el USP en la cláusula de la desviación estándar relativa del 2% en el capítulo general de 09/02/40. Este asunto ha sido recientemente revisado por reguladores de la UE y de la posición acordada resultante se presenta en las siguientes preguntas y respuestas, que sustituyen a las anteriores preguntas y respuestas 1 y 4 publicados sobre el mismo tema en 2004 y 2006, que ahora han sido eliminados de la sitio web. los medicamentos comercializados en la Unión Europea deben estar en conformidad con las prescripciones pertinentes de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.). Desde el punto de vista de la calidad farmacéutica, el enfoque adoptado en el capítulo general armonizado en la uniformidad de unidades de dosificación (2.9.40) se considera equivalente a lo que se requería previamente en la Ph. Eur. a través de los capítulos generales sobre la uniformidad de la masa de preparaciones de dosis única (2.9.5) y la uniformidad del contenido de las preparaciones de dosis única (2.9.6). Estos capítulos generales, 2.9.5 y 2.9.6, todavía se incluyen en la versión actual de la Ph. Eur. Teniendo esto en cuenta, la decisión sobre qué enfoque a adoptar se deja al solicitante. La aplicación de cualquiera de la Ph. Eur. capítulo general armonizado en la uniformidad de unidades de dosificación (2.9.40) o el Ph. Eur. capítulos generales sobre la uniformidad de la masa de preparaciones de dosis única (2.9.5) y la uniformidad del contenido de las preparaciones de dosis única (2.9.6) se consideran tanto las opciones aceptables para demostrar el cumplimiento de la Ph. Eur. con respecto a la uniformidad de unidades de dosificación. Tenga en cuenta que este consejo reemplaza a las anteriores preguntas y respuestas 1 y 4 publicada sobre el mismo tema en 2004 y 2006. El resto de las preguntas y respuestas publicadas anteriormente sobre el uso del capítulo general 02.09.40 (ex preguntas y respuestas 2, 3, 5 y 6) son todavía válidas y siguen siendo publicados como preguntas y respuestas 2 a 5. Cuando una forma de dosificación monografía de la Farmacopea Europea se refiere a este capítulo general, el producto debe cumplir. Esto se verifica normalmente mediante pruebas de rutina si no están justificados y autorizados de otra manera. El texto armonizado está incluido en la Farmacopea Europea y la cláusula 2% tanto, será válido en la Unión Europea. Esto no va a depender del resultado final de la discusión entre la Administración de Alimentos y Drogas y la Farmacopea de Estados Unidos. Es la opinión del Grupo de Trabajo de Calidad que el requisito en el capítulo 2.9.40 armonizado con respecto a la cláusula de la desviación estándar relativa del 2% representa los requisitos mínimos. El uso de esta cláusula se basa en la experiencia suficiente. Normalmente, los resultados de 3 lotes de validación no son suficientes. Está bien para ser utilizado después de la aprobación cuando se gana más amplia experiencia en producción. «Componente individual»: una sustancia activa sin ningún excipiente. «Componente múltiple '' podría significar al menos 2 sustancias activas» o «al menos 1 sustancia activa y al menos un excipiente; ambos casos son válidas. Las impurezas - Cálculo de los umbrales para las impurezas Los medicamentos que contienen una única sustancia activa, los umbrales calculados deben basarse en la dosis diaria máxima más alta de la respectiva sustancia activa en los medicamentos autorizados y los límites de la especificación establecida en consecuencia. El umbral de impurezas debería ser la misma para todas las concentraciones. El solicitante es responsable de considerar la dosis diaria máxima (MDD) que está aprobado para una sustancia activa determinada en aquellos Estados miembros en los que el medicamento es para obtener una licencia. Fijos Los productos de combinación de dosis (FDC) Para los medicamentos que contengan más de una sustancia activa, el umbral calculado debe basarse en la dosis diaria máxima (MDD) se describe en el RCP de la FDC (s) bajo evaluación. El FDC (s) están de hecho desarrolló en una proporción específica de sustancias activas que componen el medicamento y por lo tanto teniendo en cuenta el trastorno depresivo mayor de una sustancia activa en medicamentos mono-componente no sería apropiado. Si una impureza no identificada no se puede asignar a una de las sustancias activas en el FDC tiene que ser comparado con las señales de todas las sustancias activas con el fin de verificar si se sobrepasa o no el umbral de identificación ICH respectivo. Si se excede, la impureza debe ser identificado y asignado a la señal de la respectiva sustancia activa. Si no se excede, el límite de especificación debe establecerse con referencia a la sustancia activa que asegure la más baja cantidad / exposición para el paciente. Las impurezas - Armonización de las políticas de fijación de especificaciones de impurezas potencialmente genotóxicas, residuos de catalizadores de metal pesado y 1-clase restos de disolvente Diferentes escenarios posibles pueden ser identificados y las políticas aplicables que deben aplicarse a cada uno de ellos se describen a continuación: Ejemplo 1 Un potencial genotóxico impureza La definición de un potencial genotóxico impureza se deriva de la definición de "potencial impureza ': una impureza que teóricamente pueden surgir durante la fabricación o almacenamiento. Puede o en realidad no aparece en la (nueva) sustancia farmacológica (ICH Q3A, glosario). Si un potencial de impurezas genotóxico es sólo una impureza teórico es decir, sobre la base de consideraciones teóricas, pero que no se encuentra en la práctica en cualquier etapa clave en el proceso de fabricación como se ha demostrado por estudios durante el desarrollo de la fabricación, la impureza no tiene que ser incluido en la sustancia del fármaco especificación o una especificación de un intermedio. Ejemplo 2 A (potencialmente) impureza genotóxica en realidad formado o se introduce antes de la etapa final de la síntesis Si se forma o se introduce en una etapa antes de la etapa de síntesis final una (potencialmente) impureza genotóxico, se considera posible no incluir esta impureza en la especificación de sustancia de fármaco si está controlada por un límite adecuado en un intermedio de síntesis y si es inequívocamente demostrado por los resultados del análisis (uso de experimentos con muestras enriquecidas se anima a) que la presencia de esta impureza no exceda del 30% del límite, derivadas tanto de umbral de preocupación toxicológica (TTC) o límite aceptable se defina otra cosa, etc., en la sustancia farmacológica. Se considera posible aplicar la prueba de salto si el nivel de la impureza en un intermedio de síntesis no exceda del 30% del límite, derivado de uno TTC o límite aceptable se defina lo contrario, etc, en el intermedio. Los datos deben presentarse por lo menos 6 a escala piloto consecutivos o 3 lotes consecutivos de la escala de producción. Si no se cumple esta condición, se necesita una prueba de rutina en el intermedio. Si la impureza superior a 30% del límite, derivado ya sea de TTC o límite aceptable se defina lo contrario, etc., en la sustancia de fármaco de la impureza tiene que ser incluida en la especificación de sustancia de fármaco y la prueba tiene que ser llevado a cabo de forma rutinaria. En caso de una impureza no genotóxico ser controlado en la fase intermedia, entonces el escenario de ejemplo 3 se aplica. Ejemplo 3 - A (potencialmente) la impureza genotóxico se forma o se introduce en la última etapa de síntesis Si se forma o se introduce en la etapa de síntesis final un (potencialmente) la impureza genotóxico, que debería ser incluido en las especificaciones. Sin embargo, se considera posible aplicar la prueba de salto si el nivel de la impureza no exceda 30% del límite, ya sea derivado de TTC o defina de otro modo límite aceptable, etc., en la sustancia de fármaco. Los datos deben presentarse por lo menos 6 a escala piloto consecutivos o 3 lotes consecutivos de la escala de producción. Si no se cumple esta condición, se necesita una prueba de rutina en la especificación sustancia farmacológica. A los efectos de estas preguntas y respuestas, se aplican las siguientes definiciones: impureza genotóxica. una impureza que se ha demostrado genotoxicidad en un modelo de pruebas de genotoxicidad apropiado, por ejemplo bacteriana mutación genética (Ames) de prueba. impurezas potencialmente genotóxicas. una impureza que muestra (a) alerta estructural (s) de genotoxicidad, pero que no ha sido probado en un modelo de prueba experimental. Aquí se refiere potencialmente a la genotoxicidad, no a la presencia o ausencia de esta impureza. Con el fin de armonizar la política de fijación de especificaciones para los residuos de metal con que, para establecer especificaciones para las impurezas genotóxicas, algunas aclaraciones sobre la interpretación de las secciones 4.5 y 4.6 de la guía de metal catalizador pesada (EMEA / CHMP / SWP / 4446/2000) se dan a continuación. Ya que son los metales de clase-1 que son los metales más tóxicos con exposiciones diarias permitidas (PDE) que se acercan al nivel del umbral de preocupación toxicológica (TTC) se aplica para las impurezas genotóxicas, parece razonable que los metales de la clase-1 son el primer el enfoque para la armonización con la política de impurezas genotóxicas mientras que los metales de clase 2 y 3 podrían ser tratados de manera similar pero algo menos estricta.